Wissenschaftliche Studien

Hinweise auf Bevölkerungsebene deuten darauf hin, dass die Omicron-Variante mit einer erheblichen Fähigkeit zur Umgehung der Immunität aus früheren Infektionen verbunden ist.

Das geschätzte Gefährdungsverhältnis für eine Reinfektion gegenüber einer Primärinfektion für den Zeitraum vom 1. November 2021 bis zum 27. November 2021 gegenüber Welle 1 betrug 2,39 (CI95: 1,88-3,11). Die vorgelegten Routineüberwachungsdaten aus Südafrika deuten darauf hin, dass die Omicron-Variante von SARS-CoV-2 im Gegensatz zur Beta- und Delta-Variante erhebliche Anzeichen für eine Umgehung der Immunität aus früheren Infektionen auf Bevölkerungsebene aufweist.

Im Gegensatz dazu gibt es keine bevölkerungsweiten epidemiologischen Beweise für eine Immunitätsflucht im Zusammenhang mit den Beta- oder Delta-Varianten. Es stellt sich die dringende Frage, ob Omicron auch in der Lage ist, sich der durch Impfung induzierten Immunität zu entziehen, und welche Auswirkungen eine verminderte Immunität gegen Infektionen auf den Schutz vor schweren Erkrankungen und Todesfällen haben könnte. 

• Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa
  medRxiv preprint posted December 2, 2021. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.11.21266068v2
• Kommentare: https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-preprint-looking-at-risk-of-reinfection-associated-with-emergence-of-the-omicron-variant-in-south-africa/

N.B.: NICD berichtet am 4.12.2021 über 11 607 Neuinfektionen in der Provinz Gauteng. Damit kommen die meisten neuen Fälle in Südafrika (71%) aus dieser Region. B.1.1.529 wurde in Gauteng relativ häufig nachgewiesen, wobei >70 % der sequenzierten Genome (n = 71) von Proben, die zwischen dem 14. und 23. November 2021 gesammelt wurden, zu dieser Linie gehören.

https://www.nicd.ac.za/latest-confirmed-cases-of-covid-19-in-south-africa-4-december-2021/

Die Teilnehmer an der Studie waren älter als 30 Jahre. Der Abstand zur Grundimmunisierung betrug mindestens 70 Tage nach zwei Dosen ChAd, dem Vektorimpfstoff von AstraZeneca, oder mindestens 84 Tage nach zwei Dosen BNT (BioNTech). Teilnehmer, die eine im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht hatten, wurden von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden randomisiert einem zugelassenen oder experimentellen Impfstoff oder einer Kontrollgruppe (Meningokokken ACWY-Impfung) zugewiesen. Die Teilnehmer und das gesamte Prüfpersonal waren hinsichtlich der Zuteilung der Behandlung verbindet.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Immunogenität der homologen oder heterologen dritten Dosis mit allen getesteten Impfstoffen der Kontrolle überlegen war, unabhängig davon, welcher Impfstoff im ersten Kurs verabreicht worden war (mit Ausnahme von VLA, welcher die vordefinierten Kriterien für einen relevanten klinischen Unterschied nach BNT/BNT nicht erreichte). Unterschiede gab es im Nebenwirkungsprofil der unterschiedlichen Altersgruppen.

Impfstoffe, welche die Antikörper gegen den Wildtyp produzieren, scheinen die Delta-Variante in vitro in etwas geringerem Maße zu neutralisieren.

In Bezug auf die Reaktion auf die dritte Dosis gibt es bislang noch kein etabliertes oder gut definiertes Korrelat für den Langzeitschutz. Sowohl ChAd/ChAd (79 %) als auch BNT/BNT (90 %) haben in anderen Studien einen hochwirksamen Schutz vor Krankenhausaufenthalten und Tod nach 6 Monaten gezeigt, obwohl die absoluten Spike-IgG-Werte für BNT/BNT viel höher sind als für ChAd/ChAd.

Auch die relative Rolle der T-Zell- oder Gedächtnisimmunität ist unklar, aber wahrscheinlich von großer Bedeutung. Die Auswirkungen des Dosisintervalls müssen noch vollständig geklärt werden.

So wird über eine bessere Immunogenität berichtet, wenn eine zweite Dosis Ad26 (Janssen) sechs Monate nach der ersten Dosis Ad26 verabreicht wird, im Vergleich zu zwei Monaten und über eine bessere Antikörperreaktion, wenn die ersten BNT-Dosen im Abstand von zwölf Wochen statt von drei Wochen verabreicht werden, obwohl die zelluläre Reaktion geringer sein könnte.

Die Daten liefern zusätzliche Informationen zur Immunologie und Reaktogenität, die eine flexible Verwendung heterologer oder homologer dritter Dosen nach den ersten ChAd- oder BNT-Impfstoffen ermöglichen.

Übersetzte Auszüge aus Methoden und Diskussion der Studie:

Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial

The Lancet. Published: December 02, 2021

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02717-3/fulltext

In dieser Fall-Kontroll-Studie, die 306.710 israelische Erwachsene im Alter von 40 Jahren und älter erfasste, wurde eine hoch signifikante Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer SARS-CoV-2-Infektion innerhalb weniger Wochen nach Erhalt der Auffrischungsimpfung im Vergleich zu den Personen festgestellt, die nur die beiden Primärdosen erhalten hatten.

Beim Vergleich derjenigen, die eine Auffrischungsimpfung erhalten hatten, mit denjenigen, die zwei Dosen erhalten hatten, bestand eine 86%ige Verringerung der Wahrscheinlichkeit, positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden.

Gleichzeitig war die Wahrscheinlichkeit einer Krankenhauseinweisung nach 14 Tagen bei denjenigen, die eine Auffrischungsdosis erhalten hatten, um 92 % bis 97 % geringer als bei denen, die nur zwei Dosen erhalten hatten.

Die Ergebnisse sind ein eindeutiger Hinweis darauf, dass der nachlassende Impfschutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion kurzfristig durch eine dritte Dosis ausgeglichen werden kann, aber weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Dauer der Immunität nach der Auffrischung zu bestimmen.

Vollständiger Artikel: Odds of Testing Positive for SARS-CoV-2 Following Receipt of 3 vs 2 Doses of the BNT162b2 mRNA Vaccine. JAMA Intern Med. Published online November 30, 2021. 
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2786890

Zwischen dem 1. März 2020 und dem 27. Juli 2021 wurden 752.867 Kinder im Alter von 5 bis 17 Jahren in einer nationale Kohortenstudie in Schottland untersucht, von denen 63.463 (8,4 %) ein ärztlich diagnostiziertes und dokumentiertes Asthma hatten.

In der Studie hatten Kinder im Schulalter mit Asthma, die kürzlich in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder zwei oder mehr orale Kortikosteroide erhalten hatten, ein deutlich erhöhtes Risiko für eine COVID-19-Krankenhauseinweisung.

Übersetzung aus dem Artikel: Risk of COVID-19 hospital admission among children aged 5–17 years with asthma in Scotland: a national incident cohort study. The Lancet Respiratory Medicine. Open Access. November 30, 2021
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00491-4/fulltext

Israel startete am 20. Dezember 2020 eine groß angelegte Impfkampagne. Ein großer Teil der Bevölkerung wurde schnell immunisiert, was zum Teil auf die zentralisierten Gesundheitsdienste und die Entscheidung zurückzuführen ist, nur einen Impfstoff zu verwenden, wodurch eine frühzeitige Kontrolle über die Ausbreitung des Virus erreicht wurde.

Bis zum 26. Juli 2021 waren mehr als 5,2 Millionen Israelis mit zwei Dosen des Impfstoffs von Pfizer-BioNTech vollständig geimpft. Seit Juni 2021 wurde jedoch ein Wiederauftreten von Personen mit SARS-CoV-2 beobachtet, was zumindest teilweise auf abnehmende Spiegel von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern bei geimpften Personen zurückzuführen sein könnte. In einer groß angelegten Studie wurde der Zusammenhang zwischen der Zeit, die seit der Verabreichung der zweiten Dosis des Pfizer-BioNTech BNT162b2-Impfstoffs verstrichen ist, und dem Risiko einer Covid-19-Erkrankung untersucht.

83.057 Erwachsene wurden während des Studienzeitraums einem RT-PCR-Test auf SARS-CoV-2 unterzogen, 9,6 % hatten ein positives Ergebnis. Die Zeit, die seit der Impfstoffinjektion verstrichen war, war bei den positiv getesteten Personen signifikant länger (P<0,001). Die bereinigten Odds Ratio für eine Infektion bei Zeitintervallen von >90 Tagen seit der Impfung waren im Vergleich zum Referenzwert von <90 Tagen signifikant erhöht: 2,37 (95 % Konfidenzintervall 1,67 bis 3,36) für 90-119 Tage, 2,66 (1,94 bis 3,66) für 120-149 Tage, 2,82 (2,07 bis 3,84) für 150-179 Tage und 2,82 (2,07 bis 3,85) für ≥180 Tage (P<0,001 für jedes 30-Tage-Intervall).

In dieser großen Population von Erwachsenen, die nach zwei Dosen des mRNA-Impfstoffs BNT162b2 mittels RT-PCR auf SARS-CoV-2 getestet wurden, wurde ein allmählicher Anstieg des Infektionsrisikos bei Personen beobachtet, die ihre zweite Impfstoffdosis nach mindestens 90 Tagen erhielten.

Der Anstieg des Infektionsrisikos mit der seit der Impfung verstrichenen Zeit stand im Einklang mit der Abnahme der Antikörpertiter, die nach der Impfung auftritt. Eine wahrscheinliche Erklärung ist die Erhöhung des Risikos durch den Verlust eines Teils des Impfschutzes, wenn ein großer Teil der Bevölkerung etwa zur gleichen Zeit geimpft wurde. Unter diesen Bedingungen nimmt die Prävalenz des Virus in der Bevölkerung zu und die größere Exposition erhöht die Anfälligkeit des Einzelnen für eine Durchbruchsinfektion.

^{Quelle: Elapsed time since BNT162b2 vaccine and risk of SARS-CoV-2 infection: test negative design study. BMJ 2021 25 November 2021 https://www.bmj.com/content/375/bmj-2021-067873}

Zur Klärung der Frage, ob höhere neutralisierende Antikörperreaktionen auf neu aufkommende SARS-CoV-2-Varianten wie Delta erforderlich sind, um eine ähnliche Wirksamkeit des Impfstoffs zu erreichen, wurde in einer klinischen Phase-3-Studie zur Wirksamkeit des Moderna-Impfstoffes die neutralisierenden und bindenden Antikörper als Korrelate des Risikos für eine COVID-19-Erkrankung und als Korrelate des Schutzes untersucht.

Diese Immunmarker wurden bei der zweiten Impfung und vier Wochen später gemessen, wobei die Werte in standardisierten internationalen WHO-Einheiten angegeben wurden. Alle Marker standen in einem umgekehrten Zusammenhang mit dem COVID-19-Risiko und in direktem Zusammenhang mit der Wirksamkeit des Impfstoffs. Bei Impflingen mit einem Neutralisationstiter von 50 % nach der Impfung von 10, 100 bzw. 1000 lag die geschätzte Wirksamkeit des Impfstoffs bei 78 % (95 % Konfidenzintervall 54, 89 %), 91 % (87, 94 %) bzw. 96 % (94, 98 %). Diese Ergebnisse tragen dazu bei, Immunmarker-Korrelate des Schutzes zu definieren, und können als Grundlage für Zulassungsentscheidungen für mRNA-COVID-19-Impfstoffe und andere COVID-19-Impfstoffe dienen.

Die Tatsache, dass alle untersuchten Bindungs- und neutralisierenden Antikörpermarker stark invers mit dem COVID-19-Risiko und direkt mit der Wirksamkeit des Impfstoffs korrelierten, ist ein weiterer Beleg für die Etablierung eines Immunmarker-Surrogatendpunkts für mRNA-COVID-19-Impfstoffe.

Bei den Empfängern von zwei Dosen des mRNA-1273-COVID-19-Impfstoffs in der Studie waren alle vier Antikörpermarker an Tag 29 und an Tag 57 inverse Korrelate des Risikos für das Auftreten von COVID-19 bis etwa vier Monate nach der zweiten Dosis. Basierend auf einem der Antikörpermarker war das geschätzte COVID-19-Risiko bei Impfstoffempfängern mit Antikörpern in den oberen 10 % der Werte etwa zehnmal niedriger als bei Empfängern mit negativen/nicht nachweisbaren Werten. Die nichtparametrischen Schwellenwertanalysen (z. B. Abb. 4A) deuten eher auf ein Kontinuumsmodell hin, bei dem das COVID-19-Risiko mit zunehmendem Antikörperspiegel schrittweise abnimmt, als auf ein Schwellenwertmodell, bei dem ein Antikörper-Cut-Point das Risiko scharf abgrenzt.

Zusammen mit den Erkenntnissen aus anderen Studien sprechen die aktuellen Ergebnisse dafür, dass der Neutralisationstiter ein potenzieller Surrogatmarker für die mRNA-1273-Impfung gegen COVID-19 ist, der als primärer Endpunkt für bestimmte vorläufige Zulassungsentscheidungen in Betracht gezogen werden kann.

Sobald die Ergebnisse der Immunkorrelate aus mehreren COVID-19-Phase-3-Impfstoff-Wirksamkeitsstudien vorliegen, die eine Vielzahl von Impfstoffplattformen abdecken, wird es möglich sein, Validierungsanalysen darüber durchzuführen, wie gut Antikörpermarker zur Vorhersage der Impfstoffwirksamkeit über verschiedene Plattformen hinweg verwendet werden können.

^{Quelle: Immune correlates analysis of the mRNA-1273 COVID-19 vaccine efficacy clinical trial. SCIENCE, 23 Nov 2021}

^{https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3425}

N.B.: Das PEI verfolgte in einer Studie einen ähnlichen Ansatz bei der Untersuchung der Antikörperbildung nach Impfung mit unterschiedlichen mRNA-Impfstoffen und nach COVID-19-Infektion. Spezifische Antikörperspiegel, Neutralisierungskapazität und Bindungsfähigkeit der Antikörper unterschieden sich erheblich zwischen Personen nach Impfung mit Comirnaty und nach COVID-19-Infektion auf der einen Seite und von mit CVnCoV (CureVac) geimpften Personen auf der anderen Seite, was die unterschiedliche Wirksamkeit miterklären kann. Die vorgelegte Studie charakterisiert die SARS-CoV-2-Spike-RBD-spezifische humorale Immunantwort, also den Teil der Immunantwort, der durch nichtzelluläre Bestandteile des Immunsystems vermittelt wird, die durch verschiedene mRNA-Impfstoffe und durch Rekonvaleszentenseren ausgelöst wird. Die Analyse solcher Unterschiede und der Einfluss von Virusvarianten liefert wichtige Erkenntnisse mit Hinblick auf mögliche Anpassungen von Impfstoffen an neue Virusvarianten.

^{Quelle: Analysis of BNT162b2- and CVnCoV-elicited sera and of convalescent sera towards SARS-CoV-2 viruses. Allergy Nov 25 [Epub ahead of print].}

^{https://www.pei.de/DE/newsroom/pm/jahr/2021/25-antikoerper-nach-impfung-unterschiedliche-mrna-impfstoffe-covis-19-infektion.html}

In einem Brief an die Herausgeber des New England Journal of Medicine wird zunächst bestätigt, dass die Impfstoffe BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna) und Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson-Janssen) initial eine robuste Schutzwirkung gegen Covid-19 bieten.

Aktuelle Daten vergleichen die Kinetik der humoralen und zellulären Immunantworten, welche durch den BNT162b2-Impfstoff mit zwei Dosen (bei 31 Teilnehmern), den mRNA-1273-Impfstoff mit zwei Dosen (bei 22 Teilnehmern) und den Ad26.COV2.S-Impfstoff mit einer Dosis (bei 8 Teilnehmern) ausgelöst wurden. Es wurden die Antikörper- und T-Zell-Antworten vom Höhepunkt der Immunität 2 bis 4 Wochen nach der zweiten Immunisierung bei den Empfängern der Boten-RNA (mRNA)-Impfstoffe bzw. nach der ersten Immunisierung bei den Empfängern des Ad26.COV2.S-Impfstoffs bis zu 8 Monaten bewertet.

Auf dem Höhepunkt der Immunität induzierte der BNT162b2-Impfstoff einen hohen medianen neutralisierenden Lebendvirus-Antikörpertiter (1789), einen hohen medianen neutralisierenden Pseudovirus-Antikörpertiter (700) und einen hohen medianen bindenden Antikörpertiter gegen die rezeptorbindende Domäne (RBD) (21.564). Diese Titer fielen jedoch, wie bereits berichtet, 6 Monate nach der Impfung stark ab und gingen 8 Monate später weiter zurück. 8 Monate nach der BNT162b2-Impfung waren die durch den Impfstoff hervorgerufenen mittleren Titer der neutralisierenden Lebendvirus-Antikörper (53), der neutralisierenden Pseudovirus-Antikörper (160) und der RBD-spezifischen Bindungs-Antikörper (755) um einen Faktor von 34, 4 bzw. 29 niedriger als die Spitzentiter.

Zum Zeitpunkt der maximalen Immunität löste der mRNA-1273-Impfstoff auch einen hohen medianen neutralisierenden Lebendvirus-Antikörpertiter einen neutralisierenden Pseudovirus-Antikörpertiter und einen RBD-spezifischen bindenden Antikörpertiter aus. Acht Monate nach der mRNA-1273-Impfung lag der mittlere Titer der neutralisierenden Lebendvirus-Antikörper bei 133, der Titer der neutralisierenden Pseudovirus-Antikörper bei 273 und der mittlere Titer der RBD-spezifischen bindenden Antikörper bei 1546; diese Titer waren um einen Faktor von 44, 6 bzw. 17 niedriger als die Spitzentiter.

Der Ad26.COV2.S-Impfstoff induzierte wesentlich niedrigere mediane Titer als die mRNA-Impfstoffe zum Zeitpunkt der maximalen Immunität, diese Titer blieben jedoch über acht Monate relativ stabil. Nach 8 Monaten betrug der mediane neutralisierende Lebendvirus-Antikörpertiter 629, der mediane neutralisierende Pseudovirus-Antikörpertiter 185 und der mediane RBD-spezifische Bindungs-Antikörpertiter 843; diese Titer waren ähnlich wie die Titer in Woche vier.

Bei Empfängern der BNT162b2- und mRNA-1273-Impfstoffe sanken die Titer der neutralisierenden Antikörper gegen Lebendviren, der neutralisierenden Antikörper gegen Pseudoviren und der RBD- und Spike-Protein (S)-spezifischen Bindungs-Antikörper gegen Varianten des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) vom Höhepunkt der Immunität bis zum achten Monat; nach der Ad26. COV2.S-Impfung gab es jedoch stabile oder in einigen Fällen steigende Antikörpertiter gegen diese Varianten. Nach 8 Monaten waren die medianen pseudovirusneutralisierenden Antikörpertiter gegen die SARS-CoV-2 B.1.617.2 (Delta)-Variante mit dem BNT162b2-Impfstoff (67), dem mRNA-1273-Impfstoff (76) und dem Ad26.COV2.S-Impfstoff (107) ähnlich.

Die T-Zell-Antworten wurden anhand von CD4+ und CD8+ intrazellulären Zytokinfärbungstests ermittelt, bei denen gepoolte S-Peptide zur Stimulation verwendet wurden. Nach 8 Monaten lag der Median der CD8+ T-Zell-Antworten bei 0,016 % mit dem BNT162b2-Impfstoff, 0,017 % mit dem mRNA-1273-Impfstoff und 0,12 % mit dem Ad26.COV2.S-Impfstoff. Bei allen drei Impfstoffen zeigten die T-Zell-Reaktionen eine breite Kreuzreaktivität gegen SARS-CoV-2-Varianten.

Wie in früheren Studien gezeigt wurde, waren die BNT162b2- und mRNA-1273-Impfstoffe durch hohe Spitzenwerte bei den Antikörperreaktionen gekennzeichnet, die nach sechs Monaten stark abfielen; diese Reaktionen nahmen nach acht Monaten weiter ab. Die Antikörpertiter bei Empfängern des mRNA-1273-Impfstoffs waren im Allgemeinen höher als bei Empfängern des BNT162b2-Impfstoffs. Der Ad26.COV2.S-Impfstoff löste geringere anfängliche Antikörperreaktionen aus, die jedoch während des achtmonatigen Nachbeobachtungszeitraums stabil waren, mit minimalen bis gar keinen Anzeichen eines Rückgangs. Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die abklingende Impfstoffimmunität, obwohl die Korrelate des Schutzes vor SARS-CoV-2 noch nicht definiert sind.

^{Differential Kinetics of Immune Responses Elicited by Covid-19 Vaccines. N Engl J Med, November 18, 2021}

^{https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2115596}

Ältere Bewohner von Langzeitpflegeeinrichtungen weisen physiologische Veränderungen der zellulären und humoralen Immunität auf, die die Reaktion auf Impfstoffe beeinträchtigen. Vorläufige Berichte deuten auf eine geringe frühe Antikörperreaktion nach der Impfung gegen SARS-CoV-2 hin.

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass die COVID-19-naiven älteren Menschen nach Impfung mit BNT162b2 niedrige Zahlen und beeinträchtigte spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie eine beeinträchtigte Antikörperreaktion nach Impfung im Vergleich zu jüngeren Menschen aufwiesen und, dass spezifische Studien gerechtfertigt sind, um die Wirksamkeit von SARS-CoV-2-Impfstoffen auf mRNA-Basis zu bewerten, wie bei anderen immungeschwächten Personen.

Dies Studie zeigt auch, dass die Impfung trotz der physiologischen Veränderungen der Immunität bei älteren Menschen, die sich von COVID-19 erholt haben, die vorherige natürliche Gedächtnisreaktion sehr effizient verstärkt.

^{Quelle: Impaired Functional T-Cell Response to SARS-CoV-2 After Two Doses of BNT162b2 mRNA Vaccine in Older People. Fontiers in Immunology, 16.11.2021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.778679/full}

In einer randomisierten, kontrollierten multizentrischen Studie erwies sich die gleichzeitige Impfung mit ChAdOx1 oder BNT162b2 und einem altersgerechten Grippeimpfstoff als unbedenklich und ohne negativen Einfluss auf die Antikörperreaktionen der Impfstoffe.

Die Wertigkeit dieser Studie liegt darin, dass keine schwangeren Personen, Personen mit schweren, unkontrollierten medizinischen Problemen, Personen mit geschwächtem Immunsystem oder Personen über 65 Jahren ausgeschlossen wurden, sodass die Studienpopulation die Bevölkerung widerspiegelt, die am ehesten sowohl Influenza- als auch COVID-19-Impfstoffe erhält. Die Studie umfasste auch die beiden am häufigsten eingesetzten COVID-19-Impfstoffe und die meistverwendeten Influenza-Impfstofftypen, sodass sie in vielen Bereichen anwendbar sein dürfte.

Die systemischen Reaktogenitätsprofile wurden trotz eines Anstiegs der Rate systemischer Ereignisse auf über 25 % in zwei Kohorten als akzeptabel angesehen. In der mit ChAdOx1 plus MF59C adjuvantierten, trivalenten Influenza-Impfstoffkohorte lag die obere Grenze des 95 %-KI nur knapp über 25 %, wobei die meisten zusätzlichen Reaktionen –  vor allem Müdigkeit, Kopfschmerzen und Myalgien - als leicht oder mäßig eingestuft wurden. Die Kohorte mit BNT162b2 plus rekombinantem quadrivalentem Grippeimpfstoff war kleiner als geplant; daher können keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden. Es ist beruhigend, dass die meisten Teilnehmer die gleichzeitige Impfung befürworteten.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von sechs verschiedenen Kombinationen von COVID-19 und Influenza-Impfstoffen keine Sicherheitsbedenken aufkommen ließ, akzeptable Reaktogenitätsprofile ergab und bindende Antikörperreaktionen erhalten blieben.

Quelle: Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial. The Lancet November 11, 2021 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02329-1/fulltext

In einer noch unredigierten Version eines Manuskripts einer Multicenter-Studie aus Großbritannien wird mitgeteilt, dass Personen mit potenzieller Exposition gegenüber SARS-CoV-2 nicht notwendigerweise eine PCR- oder Antikörper-Positivität entwickeln, was darauf hindeutet, dass einige die subklinische Infektion vor der Serokonversion überwinden können. T-Zellen können zur schnellen Beseitigung von SARS-CoV-2 und anderen Coronavirus-Infektionen beitragen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass sich bereits vorhandene T-Zell-Gedächtnisreaktionen mit Kreuzschutzpotenzial gegen SARS-CoV-24-11 in vivo ausbreiten könnten, um eine schnelle Viruskontrolle und den Abbruch der Infektion zu unterstützen. In der Untersuchung wurden SARS-CoV-2-reaktive T-Zellen, einschließlich derjenigen gegen den früh transkribierten Replikationstranskriptionskomplex (RTC) bei intensiv überwachten Mitarbeitern des Gesundheitswesens gemessen, die durch PCR, Antikörperbindung und Neutralisation wiederholt seronegativ blieben. Sie hatten stärkere, multispezifischere Gedächtnis-T-Zellen als eine nicht exponierte Kohorte vor der Pandemie und waren häufiger gegen das RTC gerichtet als die von Strukturproteinen dominierten Reaktionen, die nach einer nachweisbaren Infektion beobachtet wurden. Mitarbeitern des Gesundheitswesens mit den stärksten RTC-spezifischen T-Zellen zeigten Hinweise auf eine robuste frühe angeborene Signatur von SARS-CoV-214, was auf eine abgebrochene Infektion hindeutet. Die RNA-Polymerase innerhalb von RTC war die größte Region mit hoher Sequenzerhaltung bei den menschlichen saisonalen Coronaviren (HCoV) und den SARS-CoV-2-Kladen. Die RNA-Polymerase wurde (unter den getesteten Regionen) bevorzugt von T-Zellen aus präpandemischen Kohorten und Gesundheitsmitarbeitern angegriffen. RTC-Epitop-spezifische T-Zellen, die HCoV-Varianten erkennen, wurden in seronegativen Mitarbeitern des Gesundheitswesens identifiziert. Angereicherte präexistierende RNA-Polymerase-spezifische T-Zellen expandierten in vivo und akkumulierten sich bevorzugt in der Gedächtnisreaktion nach einer vermeintlich abgebrochenen Infektion im Vergleich zu einer offenen SARS-CoV-2-Infektion. Diese Daten weisen darauf hin, dass RTC-spezifische T-Zellen Ziele für Impfstoffe gegen endemische und neu auftretende Coronaviridae sein könnten.

^{Quelle: Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2 Nature November, 10 2021.}

^{https://www.nature.com/articles/s41586-021-04186-8}

Eine Kohortenstudie an stillenden Frauen konnte erstmalig eine Neutralisierungsaktivität der Muttermilch nach Impfung nachweisen. Drei Wochen nach der zweiten Dosis des mRNA-Impfstoffs (n = 16) wurde festgestellt, dass die meisten Muttermilchproben nach der Impfung eine gewisse Neutralisierungsaktivität aufweisen. Zwar unterschieden sich die Muster der IgA- und IgG-Antikörper in der Muttermilch zwischen einer COVID-19-Infektion und einer mRNA-Impfung bis zu 90 Tagen, aber während die natürliche Infektion mit einer sehr variablen IgA-dominanten Reaktion und die Impfung mit einer IgG-dominanten Reaktion verbunden war, zeigte sich in beiden Fällen eine Neutralisierungsaktivität gegen das SARS-CoV-2-Virus. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass die Muttermilch nach einer mütterlichen SARS-CoV-2-Infektion oder -Impfung einen Schutz für das Kind bietet.

Quelle: Association of Human Milk Antibody Induction, Persistence, and Neutralizing Capacity With SARS-CoV-2 Infection vs mRNA Vaccination. JAMA Pediatr. Published online November 10, 2021. https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2786219

Die SARS-CoV-2-Impfung schwangerer Frauen zu Beginn des 3. Trimenons verbessert den transplazentaren Antikörpertransfer und erhöht die neonatalen neutralisierenden Antikörperspiegel.

Israelische Forscherinnen haben eine Studie mit 171 Frauen durchgeführt, die zwei Dosen des Impfstoffs BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) in der Schwangerschaft erhielten. 83 Frauen (48,5 %) erhielten die erste Impfstoffdosis im frühen dritten Trimenon (27-31 Schwangerschaftswochen), und 88 Frauen (51,5 %) erhielten die erste Impfstoffdosis im späten dritten Trimenon (32-36 Schwangerschaftswochen). Die mittlere Zeitspanne zwischen der Verabreichung der ersten Impfstoffdosis und der Entbindung betrug 71 Tage bei den im frühen dritten Trimenon bzw. 41 Tage im späten dritten Trimenon geimpften Frauen. Mütterliche Seren und Nabelschnurblut wurden nach der Entbindung entnommen.
Die Anti-RBD-spezifische IgG-Konzentrationen in neonatalen Seren waren höher bei einem größeren Abstand zur Impfung. Die mütterliche Immunisierung gegen COVID-19 sollte deshalb möglichst vor der 32. SSW erfolgen.

Quelle: Timing of SARS-CoV-2 vaccination during the third trimester of pregnancy and transplacental antibody transfer: a prospective cohort study. Clinical Microbiology and Infection, November, 2 2021
https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(21)00601-7/fulltext

In einer Preprint-Publikation, an welcher die Universität Bayreuth grundlegend beteiligt war, werden Antikörperdaten von 150 Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 jeweils vor und drei Wochen nach der COVID-19-Vollimmunisierung vorgelegt. Der Vergleich mit entsprechenden Daten von Menschen ohne Diabetes ergab einen ähnlichen Aufbau der Antikörper. Allerdings fiel in der Studie die Immunantwort auf eine vollständige COVID-19-Impfung bei älteren Menschen mit Diabetes, die an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, schwächer aus als bei Menschen ohne Diabetes. Insofern scheint diese Gruppe älterer Menschen mit Diabetes nach einer Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 besonders gefährdet.

^{Quelle: Humoral immune response to Covid-19 vaccination in diabetes: age-dependent but independent of type of diabetes and glycaemic control – the prospective COVAC-DM cohort study. Med Rxiv, 9.November 2021 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.05.21265849v1}

Das Epizentrum der Mu-Übertragung ist Kolumbien, wo die Variante erstmals am 11. Januar 2021 isoliert wurde. Von März bis Juli 2021 kam es in Kolumbien zu einem enormen Anstieg der COVID-19-Fälle. Obwohl die Gamma-Variante in der Anfangsphase des Anstiegs vorherrschend war, übertraf die Mu-Variante im Mai alle anderen Varianten und ist seither die treibende Kraft der Epidemie in Kolumbien, berichtet eine japanische Arbeitsgruppe in einem Brief an den Herausgeber des New England Journal of Medicine.

Um die Empfindlichkeit der Mu-Variante gegenüber Antikörpern zu bewerten, die durch eine SARS-CoV-2-Infektion und durch eine Impfung induziert werden, wurden Pseudoviren erzeugt, die das Spike-Protein der Mu-Variante oder das Spike-Protein anderer bedenklicher oder interessanter Varianten enthalten.

Es wurden Virusneutralisierungstests mit Serumproben von 13 Personen durchgeführt, die zu Beginn der Pandemie infiziert wurden und sich von COVID-19 erholt hatten. Des Weiteren wurden Virusneutralisierungstests mit Serumproben von 14 Personen durchgeführt, die den Impfstoff BNT162b2 erhalten hatten. In diesen Tests zeigte die Mu-Variante eine ausgeprägte Resistenz gegen Antikörper, die durch eine natürliche SARS-CoV-2-Infektion wie durch den BNT162b2 mRNA-Impfstoff ausgelöst werden. Da Durchbruchsinfektionen eine große Gefahr für neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten darstellen, sollte eine weitere Charakterisierung und Überwachung dieser Variante erfolgen.

Quelle: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2114706

N.B. Auf Grund der Dominanz der VOC Delta und des damit verbundenen reduzierten Vorkommens anderer Virusvarianten haben die WHO und das ECDC eine Reihe von VOI (variants of interest) herabgestuft und bewerten die SARS-CoV-2 Varianten Lambda (C.37) und Mu (B.1.621) aktuell nur noch als VOI.

Quelle: https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

In Deutschland wurden in KW43/2021 ausschließlich die Elternlinie B.1.617.2 sowie 28 verschiedene Sublinien von Delta nachgewiesen. Die Linie B.1.617.2 bildet dabei den größten Anteil. Alpha, Beta und Gamma sowie die VOI Mu und Lambda wurden seit KW 39/2021 nicht nachgewiesen.

Quelle: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Wochenbericht/Wochenbericht_2021-11-11.pdf?__blob=publicationFile

Eine Schwangerschaft führt zu systemischen Veränderungen des mütterlichen Immunsystems, die unterschiedliche Reaktionen auf Infektionen oder Impfungen hervorrufen. Atyeo et al. untersuchten die Immunreaktionen auf eine mRNA-Impfung bei Frauen, die schwanger waren, stillten oder nicht schwanger waren. Die Autoren stellten fest, dass schwangere oder stillende Frauen zwei Impfstoffdosen benötigten, um eine vergleichbare Immunreaktion wie nicht schwangere Frauen zu erzielen. Insgesamt zeigen die Daten, dass schwangere und stillende Frauen trotz ähnlicher Antikörpertiter in qualitativer und kinetischer Hinsicht anders auf die Impfung reagieren als nicht schwangere Frauen.

Insgesamt unterstreichen diese Daten, wie wichtig es ist, die Immunologie der Schwangerschaft zu definieren, um evidenzbasierte Empfehlungen für Impfstoffe zu entwickeln und die Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika anzuregen, die für diese einzigartige Population, in der optimale immunologische Reaktionen zum Schutz von Mutter und Fötus erforderlich sind, effektiver wirken können.

COVID-19 mRNA vaccines drive differential antibody Fc-functional profiles in pregnant, lactating, and nonpregnant women.

^{Quelle: SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abi8631}

Die britische ComFluCOV-Gruppe („Combining Influenza and Covid-19 Vaccination“) hat jetzt die Sicherheit und Effektivität einer gleichzeitigen Impfung in einer placebokontrollierten doppelblinden Studie bei 679 Personen aus England und Wales untersucht. Bei allen stand die zweite Impfung mit dem Impfstoff von AstraZeneca (ChAdOx1) oder Pfizer/Biontech (ChAdOx1) sowie die jährliche Grippeimpfung an. Die eine Gruppe erhielt die 2. Dosis des Covid-19-Impfstoffs zusammen mit der Grippeimpfung (jeweils in den anderen Oberarm), bei der Vergleichsgruppe im zeitlichen Abstand von 3-4 Wochen. Die beobachteten systemischen Reaktionen bei der Simultanimpfung waren überwiegend leicht bis mittelschwer. Auch bei der Bestimmung der Antikörper gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2 zeigten sich keine Unterschiede zwischen der gleichzeitigen und der getrennten Applikation der Impfstoffe. Auch die Immunantwort auf den Grippeimpfstoff wurde nicht durch die gleichzeitige Covid-19-Impfung beeinträchtigt.

^{Quelle: The Safety and Immunogenicity of Concomitant Administration of COVID-19 Vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with Seasonal Influenza Vaccines in Adults: A Phase IV, Multicentre Randomised Controlled Trial with Blinding (ComFluCOV). Preprints with The Lancet September 30, 2021. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3931758}

Ein in Lancet Regional Health Europe publiziertes systematisches Review zeigte, dass in Phase III-Studien zu zugelassenen COVID-19-Impfstoffen das Auftreten von Nebenwirkungen in den Impfstoffgruppen höher war als in Placebogruppen. Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, lokale Schmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Myalgie. Insbesondere bei der ersten Dosis in der Placebogruppe wurde Müdigkeit in 29 % bzw. 27 % der BNT162b2- und mRNA-1273-Gruppen und bei 21 % der Ad26.COV2.S-Teilnehmer gemeldet. Über Kopfschmerzen berichteten 27 % in beiden mRNA-Gruppen und 24 % der Ad26.COV2.S-Teilnehmer. Myalgie wurde in 10 % und 14 % der mRNA-Gruppen (BNT162b2 bzw. mRNA-1273) und bei 13 % der Ad26.COV2.S-Teilnehmer angegeben. Lokale Schmerzen wurden in 12 % und 17 % der mRNA-Gruppen (BNT162b2 bzw. mRNA-1273) und bei 17 % der Ad26.COV2.S-Teilnehmer gemeldet. Diese unerwünschten Wirkungen traten häufiger bei der jüngeren Bevölkerung und bei der ersten Placebo-Dosis auf.

Diese Ergebnisse stimmen mit der Erwartungstheorie von Nocebo-Effekten überein und deuten darauf hin, dass die mit den COVID-19-Impfstoffen verbundenen Nebenwirkungen mit der Erwartung eines negativen Effektes verknüpft sein könnten (Nocebo-Effekt).

Quelle: Adverse events of active and placebo groups in SARS-CoV-2 vaccine randomized trials: A systematic review. The Lancet Regional Health Europe

https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(21)00239-8/fulltext